El Dr. Henry Frankenstein es un científico un tanto peculiar, obsesionado con la vida y la muerte, que ha centrado sus investigaciones en devolver a la vida cuerpos de cadáveres, construyendo individuos con piezas de diversos seres. Con la fiel colaboración de su ayudante Fritz —un precedente del famoso Igor—, está a punto de alcanzar la cúspide de su investigación, conseguir que un cuerpo entero regrese del otro mundo, pero para ello necesita partes de cuerpos recién muertos. Por su parte, su prometida, Elizabeth, está preocupada por la extraña conducta de Henry, por lo que con la ayuda de su amigo, Victor Moritz, y el maestro de Henry, el Dr. Waldman, deciden traerlo de vuelta. Sin embargo, llegan tarde para detener su experimento, y son testigos de su peculiar éxito. Tras intentar controlar a la criatura, Henry sale herido y decide centrar su atención en su boda, encerrando a su creación en la mazmorra, de la que conseguirá huir para causar terror allá por dónde vaya.
Al igual que hizo con Drácula —aunque en la historia del vampiro también se hizo con los derechos de la novela—, el estudio dirigido por Carl Laemmle, basó su película en la obra de teatro realizada por Peggy Webling. En un principio el estudio se fijó en Bela Lugosi para interpretar a la criatura, ya que había cumplido las expectativas como Drácula y querían convertirlo en el «Monstruo» del estudio. Aunque en un principio aceptó, las horribles pruebas de maquillaje y la falta de líneas, llevó al actor a salir del proyecto, por lo que el papel del monstruo de Frankenstein cayó en manos del actor británico William Henry Pratt, más conocido como Boris Karloff. Aún así, en los créditos del principio de la película, su nombre no aparece. En su lugar solo podemos leer un interrogante.
Para interpretar al personaje, Karloff debía someterse a sesiones de maquillaje de cuatro horas en manos de Jack Pierce que, junto al director James Whale, crearon la imagen que ahora todos conocemos con el flequillo pegado a la frente, la cabeza cuadrada y los tornillos en el cuello. Además, aunque Karloff era un actor bastante alto para la época, se vio obligado a lucir botas con plataformas, así como un complicado traje que le permitía moverse de forma tambaleante. Lo curioso es que aunque el disfraz era incómodo y provocó a Karloff daños en la espalda que arrastraría durante toda la vida, él nunca se arrepintió de haber aceptado el papel y haberlo repetido en dos ocasiones más, La Novia de Frankenstein (Bride of Frankenstein, 1935) y El Hijo de Frankenstein (Son of Frankenstein, 1939).
La mezcla entre el aparatoso maquillaje de Jack Pierce y la interpretación de Karloff consiguió crear un icono no solo del cine de terror, sino de todo el séptimo arte, llegando al extremo de que hoy en día es más reconocible esta imagen de la criatura de Frankenstein que la que creó Mary Shelley, y que películas posteriores han querido recuperar.
En esta ocasión, el sentimiento de terror no residía en una criatura descontrolada que acababa con la vida de las más bellas damas, como en Drácula, sino en el hecho de que los protagonistas jugaban con poderes que estaban fuera del alcance de los hombres, solo en la mano de Dios, algo que, a principios de los años treinta, causaba más pavor que cualquier extraña criatura surgida de la mente del hombre. En este sentido, es interesante tener en cuenta el mensaje que el actor Edward Van Sloan —que participa en la película como el Dr. Waldman, y que a su vez interpretó al profesor Van Helsing en Drácula (1931), y volvería a dar vida, en un papel similar, en La Momia (1932)— que, con una maliciosa sonrisa en los labios, dirige al público al principio de la cinta: «¿Cómo están? El Sr. Carl Laemmle cree que sería poco amable de su parte presentar esta película sin unas dulces palabras de advertencia. Estamos a punto de contarles la historia de Frankenstein, un científico que quiso crear un hombre a su propia semejanza sin tener en cuenta a Dios. Es una de la historias más extrañas que se han contado. Se relaciona con los dos grandes misterios de la creación: la vida y la muerte. Creo que se entusiasmarán, quizás se asusten o quizás se horrorizen. Si alguno no desea someter sus nervios a tanta tensión ahora es su oportunidad de… Bueno, están advertidos».
Para ser sinceros, El Doctor Frankenstein, ahora, nos parece desfasada, pero en aquellos años, en los que la gente no recibía tal bombardeo de imágenes como hoy en día, era lo suficientemente pavorosa como para plantearse, tras este aviso, salir de la sala. Por suerte, muchos se quedaron y la película se convirtió en una de las mejores de 1931.